文/韩璐编辑/陈晓平
神秘的基因编辑技术正被资本所追逐。
10月13日，生物医药公司博雅辑因宣布，完成4.5亿元人民币的B轮融资。其由北京大学生命科学学院教授魏文胜创立，总部在北京，以基因编辑技术为基础，从事药物研究并开发创新疗法。
这项国内基因编辑领域最大的单笔投资，由三正健康投资领投，红杉资本中国基金等参与跟投。
在4天前，年诺贝尔化学奖，刚刚授予女科学家埃玛纽埃尔·沙尔庞捷（EmmanuelleCharpentier）、珍妮弗·杜德纳（JenniferA.Doudna），奖励其研发的基因编辑技术CRISPR-Cas9。
科学技术是第一生产力，这是基因编辑的一次正名，它不再被视为洪水猛兽，然而，产业化的前路技术成熟度、临床风险、准入政策有诸多关卡。
上帝的手术刀
基因编辑有“上帝的手术刀”之称，由于涉及医学伦理和学术伦理，基因编辑生殖细胞一度是医学禁区。
其实，上世纪70年代，这种概念就已成型，无奈技术无法达到，八九十年代，相继出现锌指酶（ZFN，ZincFinger）、TALEN（中文名为“转录激活因子样效应物核酸酶）技术，这些方法非常复杂，一直到年，两名女科学家发明CRISPR技术，可以用相对简单的“剪切、粘贴”精准定点编辑DNA序列，使得从基因层面治疗甚至根除疾病成为可能。
CRISPR技术刚好生逢其时，等到了一个合适的时机。
基因编辑是从基因层面治疗疾病，年开始，个人基因组测序成本大幅下降，从起初的1亿美元已降至美元，且能实现大通量基因组的测序，测序新技术加深了人们对于疾病及其遗传机制的理解，否则编辑手法再高明，也无从下手。
同期，医疗领域出现两个重要突破：一个是基因疗法，因临床试验事故，该疗法一度沉寂，近年来技术成熟，逐步有产品获批；一个是细胞疗法，从60年前开始，T细胞移植的治疗技术一直在迭代发展。
“赶上基因疗法和细胞疗法的成熟，基因编辑技术才真正进入舞台中央。”博雅辑因CEO魏东说，针对一些疾病，基因编辑可从细胞和基因组层面提供解决方案，与传统化学制药路径完全不同。
他解释，传统的小分子、大分子药物均作用在蛋白质层面，而蛋白质由DNA转录成为RNA，再由RNA翻译后形成，自身不停更新，不可能一次性根治；基因编辑疗法，直接作用于基因本身，理论上能实现根本治愈，且对于若干疾病有明确基因致病机理的，明确知道编辑哪个点位，技术的开发效率非常高。
年后，有院校和医药公司陆续基于CRISPR开发药物，基因编辑在国外渐成投资热点。年，基因编辑疗法企业CRISPRTherapeutics、EditasMedicine、IntelliaTherapeutics三家接连登陆纳斯达克上市。
博雅辑因是中国在该领域的早期探索者之一，创立于年，魏东于年加入，此前在多家生物制药企业领导创新药研发。他告诉《21CBR》记者，前三年，团队的探索集中在基因编辑的科学转化上，包括服务、诊断、治疗等，直到年，他们才决定募集资金，专注于最有价值和自身实力最强的方向，研发进入临床的产品。
此前，博雅辑因已先期完成3亿元融资，由IDG资本、礼来亚洲基金等机构参与（本轮进行了跟投），也是行业内首个B轮融资的本土企业。
治癌的新思路
过去两年，博雅辑因已经利用融资，打造出四大平台：体内基因编辑治疗平台、高通量基因组编辑筛选平台、造血干细胞以及T细胞基因编辑治疗平台，其中，T细胞平台所研究的便是治癌的热点技术：CAR-T。
在人体免疫系统中，T细胞可以狙击肿瘤细胞，之所以罹患癌症，往往与T细胞防御失灵有关，一种治疗思路是“重启”T细胞，比如疫苗，另一种是直接提取T细胞，进行“改装”活化，使它能重新认识并杀死肿瘤细胞，这是CAR-T的治疗逻辑。
魏东解释，T细胞属于免疫系统的一部分，不同个体间会产生免疫排斥反应，现在CAR-T治疗均采用自体细胞；而自体CAR-T因人而异，须从患者身上提取定制，制成2-3袋注射剂，根据不同情况回输，剩余的冷冻保存，这样制备成本高。
比如，已获批的两款自体CAR-T产品——诺华的Kymriah、Kite的Ysecarta，在美国的定价，分别高达47.5万美元、37.3万美元，还不包括其他住院开支。
另外，有患者经过多轮治疗，处于末线状态，免疫系统、T细胞脆弱，也会降低疗效。
博雅辑因做的是通用型CAR-T，以基因编辑技术去除若干特定基因，实现健康供体T细胞进入患者体内，去避免免疫排斥。
“异体CAR-T可理解为通用型CAR-T，就和日常药物一样，实现批量生产，根据所需剂量，输注即可。”魏东说。这样，CAR-T更像传统的药物制剂，用来治疗癌症。
年，博雅辑因针对血液肿瘤的通用CAR-T项目会进入临床。魏东预计，产品一旦获批上市，成本可降至现在的1/10，甚至1/。
同时，公司在进行造血干细胞基因编辑疗法的研究，采用自体造血干细胞，用于地中海贫血等贫血病治疗。
适应症方面，公司重点布局在癌症和遗传病两大方向，各技术平台首先聚焦在某个特别突出的疾病，达到临床意义上的验证后，再拓宽适应症。
以进行中的地中海贫血治疗试验为例，博雅辑因修复入组患者的基因缺陷，弥补血红蛋白的缺失，涉及工艺非常复杂，要从病人身上取得造血干细胞，在体外制备再回输，一旦实现临床概念验证后，治疗第二种血液疾病就很简单。
“只要改变中间的一个sgRNA即可，别的东西是一模一样的。”魏东说。
中美的临床竞争
早在诺奖肯定之前，基因编辑在学界已晋级为一门“显学”。《科学》《自然》杂志上，几乎每周都有技术新进展的论文。
所幸，技术真正腾飞在年以后，中国生物技术领域的投入已有相当规模，中美研究几乎同时起步，在技术实力上无太大差距，但在临床转化上，中国略显滞后。
国内基因治疗的临床转化采取“双轨制”，可由研究者发起，也可由CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）批准之后开展注册性临床试验，后者是产品商业化的唯一途径，走这一流程，要投入大量资本、时间，且配置完整的团队。
年前后，CRISPR基因编辑技术在美国已进入注册型临床试验，中国大部分集中在研究者发起的试验，即便已受理的注册性临床试验，实际在美国或欧洲进行，国内尚无一例申报成功，尤其贺建奎事件后，监管层的管控更为谨慎。
博雅辑因正与监管层沟通中，并在广州建成GMP生产和质控基地，为大规模临床做准备，不过，其技术平台尚处于早期研发和转化阶段，仍要在临床转化上投入时间和资本，这也是新一轮融资的重要意图。
当然，一切依然要非常小心。
人类完整的基因序列拥有30亿对碱基，科学家发现的基因仅2万多个，超过90%的基因密码未被破解，是否与疾病相关？敲除或者更改后是否有长远影响？现在，这些不得而知。
基因编辑确实存在风险，脱靶效应是最大的不确定性，要足够多的数据，才能确保安全性，即便技术非常精准，真正应用到体内，精准度和副作用表现上会有差异。
“要等到一个完美的技术是不可能的，新的治疗技术要临床不断验证，看得见数据，才能确定风险和收益，再复盘有多少优化的空间。”魏东告诉《21CBR》记者，“我们会了解产品的安全性和潜在的副作用，通过大量动物实验，确保工艺稳定，实现低风险和高潜在获益。”
大家的共识是，基因编辑可允许应用于体细胞，比如造血干细胞，但严禁用于生殖细胞，确保不会遗传给下一代。
